案例一：藥物制備

1. 甲基唑合成

甲硝唑（Metronidazole）是一種合成抗菌和抗原蟲藥物，屬于硝基咪唑類化合物。它于1960年代被引入臨床使用，并且至今仍然是治療多種感染的重要藥物。甲硝唑的作用機制主要是通過其硝基團在厭氧微生物（如某些細菌和原蟲）的細胞內被還原，產生具有細胞毒性的自由基，從而破壞DNA并抑制微生物的生長和繁殖。甲硝唑對需氧菌和真菌的活性較低。其臨床應用包括：

①　治療由厭氧菌引起的感染，如腹腔內感染、骨和關節感染、心內膜炎、腦膜炎和敗血癥。

②　治療由原蟲引起的感染，如yindao毛滴蟲病（一種性傳播疾病）、阿米巴病（包括阿米巴肝膿腫和腸道阿米巴病）和賈第蟲病。

③　作為口腔感染的治療藥物，如牙周病和口腔阿米巴病。

④　在一些國家，甲硝唑也被用于治療幽門螺桿菌感染，通常與其他藥物聯合使用。

甲硝唑臨床需求量大，傳統生產以2-甲基-5硝基咪和環氧乙烷為原料，在傳統反應釜中，90-94℃下甲酸和硫酸發生反應，反應示如圖1。 用堿溶液中和后過濾，得甲硝唑粗品，反應約6小時左右，產率只有40%左右。

圖1 甲硝唑合成反應式

采用微通道反應器生產甲硝唑是一種新興的工藝，它利用微通道反應器的高效傳質傳熱特性，以及連續流操作的優勢，可以提高反應的選擇性和產率，縮短反應時間，同時減少副反應和廢物產生：

①　硝化反應：在微通道反應器中，2-甲基咪唑可以與硝酸或硝酸酯在精確控制的條件下反應，引入硝基團。微通道反應器可以快速混合反應物，并且由于其高表面積與體積比，可以有效地移除反應熱，從而避免過熱和副反應。

②　氯化反應：在微通道反應器中，2-甲基-5-硝基咪唑與氯化劑（如硫酰氯）反應，引入氯原子。微通道反應器可以提供均勻的反應環境，確保反應物充分接觸，并且可以實時監控和調整反應條件。

③　還原反應：在微通道反應器中，2-氯甲基-5-硝基咪唑可以在氫氣和催化劑的存在下被還原。微通道反應器可以精確控制還原反應的溫度和壓力，以及氫氣的流量，從而提高反應的選擇性和產率。

④　純化：微通道反應器可以與在線分析技術結合，實時監測反應進程和產品質量。通過微通道反應器的連續流操作，可以實現快速分離和純化，減少中間步驟和廢物產生。

使用微通道反應器生產甲硝唑的優點包括：

? 提高反應效率和選擇性

? 精確控制反應條件，減少副反應

? 連續流操作，提高生產效率

? 減少廢物產生，降低環境影響

? 實時監控和調整，提高產品質量

采用微通道反應器生產甲硝唑的工藝仍處于研究和開發階段，需要進一步的優化和放大研究，以確保工藝的可行性和經濟性。此外，微通道反應器的設計和操作需要考慮到安全性和可靠性，特別是在處理有害化學品時。

圖2 甲硝唑微通道反應器生產示意圖

采用如圖2所示的工藝制備，于80℃下混合濃硫酸及85%甲酸（w/w：2：1），再分別通過流量計控制加入2-甲基-5-硝基咪唑及環氧乙烷（1：1.6），物料進料速度為8ml/min, 混合液在微通道內停留約6min，中途取樣通過紅外及液相色譜儀檢測分析。